差示掃描量熱儀 

 

冷凍幹燥是把含有(yǒu)大(dà)量水(shuǐ)分的物料在低(dī)溫下冷凍，然後将其由固态直接升華為(wèi)氣态的一種幹燥技(jì)術(shù)。它廣泛應用于穩定蛋白質、多(duō)肽等生(shēng)物藥物制(zhì)劑的幹燥。凍幹技(jì)術(shù)具有(yǒu)高(gāo)度的特異性，需要高(gāo)度可(kě)控的生(shēng)産方案，因此需要設計(jì)合理(lǐ)的凍幹工藝。

 

合理(lǐ)的凍幹工藝設計(jì)是建立具有(yǒu)代表性和(hé)準确的關鍵配方溫度測量的基礎上(shàng)的。在初級幹燥中為(wèi)了避免産品坍塌或收縮，必須将樣品溫度控制(zhì)在關鍵溫度以下，這個(gè)溫度被稱為(wèi)”臨界配方溫度”。

 

對于晶體(tǐ)體(tǐ)系，最大(dà)耐受溫度是共晶溫度；對于非晶體(tǐ)系，臨界溫度取決于應用的分析方法，一般以最大(dà)凍結濃縮液的玻璃化轉變溫度Tg’或塌陷溫度Tc表示。過去幾十年，差示掃描量熱儀（DSC）經常被用來(lái)确定凍幹臨界配方溫度。

 

差示掃描量熱儀（DSC）是指在程序控溫下，通(tōng)過量測樣品吸收或釋放的熱量，從而定性或定量地表征樣品物理(lǐ)或化學變化的一種分析測試技(jì)術(shù)。

 

最大(dà)凍結濃縮液的玻璃化轉變溫度Tg’是樣品在凍結過程中從粘性的、橡膠态液體(tǐ)向剛性的玻璃态體(tǐ)系的可(kě)逆轉變。

如圖1所示，當樣品溫度低(dī)于冰點後開(kāi)始形成小(xiǎo)冰晶，随着溫度繼續降低(dī)，溶液濃度增加，直到到達共晶點Teu形成共晶體(tǐ)；此時(shí)仍有(yǒu)部分溶液不能形成共晶，這部分溶液随着溫度繼續降低(dī)以非晶态形成過飽和(hé)溶液，最終完全固化形成玻璃态，此時(shí)對應的溫度即玻璃化轉變溫度Tg’。

DSC是最常用的玻璃化轉變溫度表征技(jì)術(shù)，以玻璃化轉變過程中熱容Cp的階躍變化為(wèi)特征，表征比熱階躍變化而帶來(lái)的熱流階躍變換。

以圖2的DSC熱流曲線為(wèi)例，左圖是從10℃降溫到-60℃（藍(lán)色曲線），再升溫（綠色曲線）的過程。藍(lán)色曲線中可(kě)以看到非常明(míng)顯的水(shuǐ)的結晶放熱現象，将升溫曲線放大(dà)到右側可(kě)以看到明(míng)顯的台階式變化，即玻璃化轉變溫度Tg’=-36.6℃。

圖2 凍幹溶液的DSC曲線

晶體(tǐ)體(tǐ)系的最大(dà)耐受溫度就是共晶熔融溫度。DSC也是最常用的表征方法，在加熱過程中，熱流曲線上(shàng)表現為(wèi)明(míng)顯的吸熱峰，将吸熱峰的外推起始點溫度（Onset溫度）定義為(wèi)共晶熔融溫度。

圖3 共晶熔融溫度測量熱流曲線

非晶态中水(shuǐ)的結晶：由于凍結過程過快，一些(xiē)可(kě)以結晶的水(shuǐ)以無定型留在玻璃态基質中。當對樣品加熱，當溫度高(gāo)于玻璃化轉變溫度Tg’時(shí)，亞穩态的玻璃會(huì)重新”液化”，并在足夠的時(shí)間(jiān)內(nèi)發生(shēng)結晶。調制(zhì)DSC技(jì)術(shù)可(kě)以表征該過程的複雜相變。

調制(zhì)DSC（MDSC）技(jì)術(shù)采用正弦升溫速率，将DSC總的熱流信号分成可(kě)逆熱流信号（樣品熱容）和(hé)不可(kě)逆熱信号（動力學相關項）。如圖4所示，可(kě)以得(de)到紅色的總熱流曲線，藍(lán)色的可(kě)逆熱流曲線和(hé)綠色的不可(kě)逆熱流曲線。

圖4 調制(zhì)DSC熱流曲線

以圖5的40%凍幹蔗糖水(shuǐ)溶液為(wèi)例，采集調制(zhì)DSC升溫曲線，可(kě)以得(de)到3條熱流曲線。首先分析綠色的總熱流曲線，看到玻璃化轉變和(hé)結晶過程非常接近，普通(tōng)的DSC曲線很(hěn)難區(qū)分；而調制(zhì)DSC可(kě)以看到明(míng)顯的玻璃化轉變溫度（藍(lán)色），也可(kě)以很(hěn)清晰的看到水(shuǐ)的結晶。

圖5 凍幹蔗糖溶液的調制(zhì)DSC曲線

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